САУ ИСУ-122С (или ИСУ-122-2) создана в середине 1944 г. и является модернизированной ИСУ-122. Модернизация заключалась в замене типа орудия.

Использовалась для огневой поддержки наступательных действий пехоты и танков. Особой популярностью пользовались ИСУ-122С в качестве дальнобойных истребителей танков. Выпуск ИСУ-122С продолжался до 1952 г.. Всего изготовлено (вместе с ИСУ-122) более 5000 единиц.